常用中药饮片不良反应/事件综述--海藻饮片致3 例不良反应/事件

　　海藻为马尾藻科植物海蒿子或羊栖菜的干燥藻体。前者习称“大叶海藻”，后者习称“小叶海藻”。夏、秋二季采捞，除去杂质，洗净，晒干，置干燥处保存。海藻味苦、咸，性寒。归肝、胃、肾经。具有消痰软坚散结、利水消肿的功效。用于瘿瘤，瘰疬，睾丸肿痛，痰饮水肿。《中华人民共和国药典》（2015版）建议用量6 ～ 12克，不宜与甘草同用。

　　《本草新编》载：“海藻，专能消坚硬之病，盖咸能软坚也，然而单用此一味，正未能取效，随所生之病，加入引经之品，则无坚不散矣。”

　　通过中国知网检索1950年至2015年3月的有关海藻的不良反应/事件文献，共检索到3篇文献，涉及3例病例，其中两篇为海藻与甘草配伍使用引起的不良反应，1篇为服用海藻片引起。详见表20-1。

　　表20-1　病例文献统计

　　年份文献数量病例数备注

　　1990 1 1 海藻与甘草配伍

　　1992 1 1 服用海藻片

　　1996 1 1 海藻与甘草配伍

　　一、患者情况

　　3例患者中2例女性，1例男性。详见表20-2。

　　表20-2　患者情况统计

　　性别年龄原患疾病

　　女[1] 42 岁右侧卵巢囊肿

　　男[2] 23 岁左股内硬结

　　女[3] 不详减肥

　　二、海藻不良反应/ 事件的情况统计

　　3例患者中，2例为服用含海藻与甘草的汤剂后出现中毒症状，1例为减肥目的服用海藻片。服药后发生不良反应的时间长短不一，服用海藻配伍甘草的2例患者发生不良反应的时间分别为20分钟和10天，临床多表现为心悸、头晕、目眩、耳鸣等中毒症状；单纯服用海藻的患者发生不良反应的时间长达两个月，出现了甲状腺功能亢进。

　　详见表20-3。

　　表20-3　海藻不良反应/ 事件的情况统计

　　用药情况用药剂量

　　发病时间/就诊时间

　　不良反应类型

　　临床表现治疗与预后

　　与甘草合用

　　15 克10 天

　　中毒（心肾损害）

　　心悸，双下肢水肿支持疗法，痊愈

　　与甘草合用

　　10 克20 分钟中毒症状

　　感头晕目眩、耳鸣。随之加剧，头胀痛如裂，视物模糊、旋转，耳鸣如潮涌，中量出汗拣去海藻，对症治疗，痊愈

　　海藻片6 片（含1200 毫克海藻）

　　2 个月甲状腺功能亢进

　　甲状腺功能亢进

　　停药，症状减轻

　　三、病例回顾与分析

　　1.海藻、甘草共用致心肾损害1例[1]

　　患者女，42岁，因右侧卵巢囊肿内服中药固定方：熟地20克，鹿角胶（烊）10克，炮姜10克，白芥子10克，三棱10克，海藻15克，麻黄6克，肉桂6克，甘草6克。该方为院方以阳和汤合海藻、三棱，专治卵巢囊肿之验方。连服10剂后该患者原症状消失，B超示囊肿减小，但是出现心悸，双下肢水肿，经实验室检查诊断为中药中毒（心肾损害），予支持疗法，对症处理，2周后痊愈。此后患者为求全效私自服用4剂，再次出现心悸水肿。

　　该文献报道以此定方治疗卵巢囊肿临床有效率达96%，但约有20%患者出现头晕、恶心症状，去掉海藻后，未发现毒副反应，但疗效较差。

　　2.海藻、甘草共用致不良反应1例[2]

　　患者男，23岁，因左股内侧出现一核桃大硬结内服中药复方：牛蒡子15克，桔梗15克，板蓝根20克，连翘20克，玄参20克，僵蚕10克，皂刺15克，海藻10克，昆布10克，鳖甲10克，蒲公英20克，甘草10克。服药20分钟后即感头晕目眩、耳鸣。随之加剧，头胀痛如裂，视物模糊、旋转，耳鸣如潮涌，中量出汗。急平卧休息，一小时后症状逐渐缓解。次日服二煎，20分钟后再次出现症状，遂就诊。考虑可能与海藻、甘草共用有关，遂检出海藻一味，续后服未见异常。

　　3.海藻片减肥引发甲亢[3]

　　有国外报道，患者女，每天服用6片海藻片（每片含200毫克海藻）减肥，连续服用2个月之后，出现甲状腺功能亢进的症状。停药后，该症状逐渐减轻。一般认为，草药制剂不会引起严重副作用，这一病例促使人们更为广泛地考虑草药引起副作用的可能性。

　　四、讨论及临床合理用药建议

　　1.讨论

　　（1）根据海藻的不良反应文献报道来看，仅3例中有2例是与甘草配伍造成的，可见海藻临床处方应注意与甘草的“十八反”配伍。《本草经集注》开始记载有海藻“反甘草”，属于十八反之一，但并没有提到相反的具体临床表现。唐代孙思邈《千金要方》所载的反药与《本草经集注》所载的反药基本相同，也提到海藻与甘草；宋代《太平圣惠方》中集中列举相反诸药，海藻与甘草也列入其中。

　　（2）古今医家均有打破此禁忌，将海藻与甘草配伍同用治疗疑难杂症。例如王肯堂《证治准绳》治疗瘿瘤的昆布散，以及《医宗金鉴》的通气散坚丸、海藻玉壶汤，《疡医大全》中“内消瘰疬丸”，李东垣“散肿溃坚汤”以海藻加减，均为海藻和甘草合用。现代临床应用见于文献报道的所治疗疾病[4]包括瘰疬（外科）、肉瘿（外科）、粉刺、瘿病（肝胆病）、癥瘕（妇科）、视瞻昏渺、暴盲、喉痹、痄腮（儿科）、附骨疽（骨科）、肺癌等，可见海藻、甘草合用的应用范围更加广泛。

　　（3）反药到底能否同用，历代医家有的遵从反药同用“增毒减效”，有的认为反药同用“相反相激”，这种争论双方各自有不同论据，也促进开展了不少现代研究。现代急性毒性研究证实，对小鼠急性毒性强度为：海藻组＞海藻与炙甘草合煎组＞海藻与生甘草合煎组＞炙甘草组＞海藻玉壶汤（炙甘草）组＞海藻玉壶汤（生甘草）组>生甘草组，海藻煎液、海藻与炙甘草合煎液属小毒范畴。海藻组小鼠的中毒原因可能与海藻中含有大量的碘和钠有关[5]。

　　甘草- 海藻（1∶1）配伍后以80克/千克给大鼠连续灌胃7天后，大鼠神经系统（烦躁、嗜睡、昏迷）、呼吸系统（呼吸困难）、消化系统（呕吐、腹泻、便血、厌食）均出现中毒反应，并出现丙氨酸转氨酶（ALT）升高，心肌酶谱（肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、γ-羟丁酸脱氢酶）各项指标异常变化，心率加快[6]。甘草-海藻亚急性毒性实验研究显示，以甘草- 海藻（1∶1、1∶2、1∶3）合煎液20克/千克给大鼠灌胃35天，大鼠的进食、活动、生长、体质量、脏器系数无影响，但对造血功能（红细胞、白细胞）、心肌（肌酸激酶）、肾功能（尿素氮）可能产生毒性影响，且与配伍比例有关[7]。急性毒性实验表明，甘草-海藻合煎后不论灌胃还是腹腔注射给药，随甘草配伍剂量增加，毒性随之增强[8]。离体肝灌流实验中，甘草、海藻单煎液3个剂量组（0.0025、0.005、0.01克/毫升），甘草-海藻（1∶1、2∶1、3∶1、1∶2、1∶3）合煎液组及单煎后混合液（0.005克/毫升）组，海藻单煎液、除1∶1比例的各合煎液、单煎后混合液均有一定肝毒性（测定AST、ALT、黄嘌呤氧化酶），且随海藻量的增加和灌流时间延长损伤作用增强，合煎液毒性强于单煎后混合液[9]。

　　上述研究均证实，甘草与海藻配伍确实可以产生更强的毒性，临床将其组合归为“相反”不无道理。

　　2.临床合理用药建议

　　虽然十八反配伍的临床应用尚有争论，但是海藻甘草配伍确实有可能在某些条件下对人体产生一定毒害作用，因此使用十八反配伍应注意与患者沟通，加强监护，处方时也要因人而异，不可盲目使用。另外，海藻富含大量碘，对缺碘性甲状腺肿有治疗作用，但甲状腺正常的患者应避免长期服用富含碘的中药，以免引起甲状腺功能异常。同时，碘本身具有一定毒性，因此海藻的使用应注意剂量与服用时间。

　　参 考 文 献

　　[1] 刘观湘. 海藻甘草配伍致心肾损害1例. 陕西中医，1996，（11）：521.

　　[2] 杨克文. 海藻与甘草配伍不良反应1例. 中医杂志，1990，（6）：58.

　　[3] 周和平. 海藻有引发甲状腺机能亢进的危险. 现代药物与临床，1992，（1）：41.

　　[4] 刘佳，费宇彤，钟赣生，等. 十八反中甘草海藻反药组合临床同用文献的文献特征分析. 中华中医药杂志，2013，5 ：1449-1453.

　　[5] 李怡文，钟赣生，柳海艳，等. 海藻、甘草配伍组合及其复方海藻玉壶汤的急性毒性实验比较研究. 科技导报，2012，30（34）：18-23.

　　[6] 黄文权，程岭，肖鸿，等. 中药十八反中部分禁忌中药的毒理实验研究. 成都中医药大学学报，2001，24（1）：45-47.

　　[7] 颜辉，王国基，陈坚. 不同比例海藻与甘草配伍对大鼠的毒性研究. 中国中药杂志，2007，32（16）：1700-1702.

　　[8] 金恩波，姜明英，黄启福，等. 中药十八反的药理研究—芫花、大戟、甘遂、海藻与甘草配伍时的相互作用. 中成药研究，1982（2）：28.

　　[9] 丁选胜，李欧，阚毓铭. 海藻、甘草及其不同比例配伍后的水提取物的肝毒性研究. 南京中医药大学学报，2003，19（1）：28-31.

　　本文摘自化工化学出版社出版，戴德银、黄茂涛、张德云主编的《常见病用药及诊断》。