慢性乙型肝炎的个体化治疗

　　前言：2005年，中国食品药品监督管理局批准第一个长效干扰素(聚乙二醇干扰素α-2a，派罗欣)用于慢性乙肝治疗。此举不仅意味着新一类抗病毒药物的问世，也意味着免疫治疗慢性乙肝重新被肝病学界所重视。迄今为止，长效干扰素已在慢性乙肝治疗上应用5年，今年正值派罗欣全国乙肝论坛在上海召开，来自全国各地的肝病专家、学者等就慢性乙肝治疗的过去、现在和未来做了总结，并对长效干扰素的持久免疫控制作用和慢性乙肝的“个体化治疗”进行深入探讨。

　　持久免疫控制，慢性乙肝治疗“夺银摘金”的关键

　　近年来，随着科学研究的发展，慢性乙肝的治疗目标有了重大进展。面对乙肝，从一开始的束手无策，到追求转氨酶的下降、肝功能正常，到之后随着口服抗病毒药物的出现，开始追求HBV DNA的下降，而如今，人们开始进一步追求e抗原血清学转换，甚至是表面抗原转阴这个“金牌”目标。

　　“金牌”梦是每个乙肝患者都渴望实现的，而迈向表面抗原转阴“金牌之路”上有一个关键的步骤——实现持久免疫控制。因为只有这样，患者才能摆脱长期用药。那何谓持久的免疫控制呢?对e抗原阳性患者来说，即治疗结束后保持HBeAg血清学转换;对e抗原阴性患者来说，即停药后维持低HBV DNA水平(HBV DNA  10,000 cp/ml)。

　　2010年亚太肝病学会年会上法国肝病专家Marcellin等的一项最新研究结果显示：聚乙二醇干扰素a-2a治疗e抗原阴性患者结束后1年时低HBV DNA水平的患者，在治疗结束后5年时有28%发生了HBsAg清除。获得持久免疫控制的患者可免于终生治疗，有望获得表面抗原的清除，同时降低肝硬化和肝癌的风险。

　　长效干扰素，激发持久免疫的“利器”

　　在治疗目标逐步实现的过程中，干扰素扮演着相当重要的角色。上世纪90年代，干扰素用于慢性乙肝临床治疗，成为乙肝治疗史上的一个重要里程碑，它不仅有直接抑制病毒的作用，还有免疫调节的作用，而免疫功能的改善，有助于增强抗病毒作用。然而普通干扰素在体内作用时间短，需隔天注射一次，且药物浓度不稳定。而90年代后期问世的核苷类似物，因其只能维持抑制病毒DNA复制，无法获得免疫控制，可能需要长期维持用药。

　　2005年新一代干扰素聚乙二醇干扰素α-2a问世，同年，在2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》中，被推荐应用于治疗慢性乙肝。它能够维持有效且平稳的药物浓度，只需一周注射一次，且疗程有限，也被称为长效干扰素。近些年的研究发现，其所带来的持久免疫控制正是对付慢性乙肝的一把“利器”。无论e抗原阳性还是e抗原阴性的慢性乙肝患者，长效干扰素有限疗程的治疗，可使很多患者获得更高的e抗原转换和表面抗原清除率，实现真正的持久免疫控制。

　　“长效干扰素的应用提醒了被忽视的慢性乙肝治疗的另一条重要途径——通过免疫调节激发人体自身免疫来抗击病毒”，中华医学会感染病学分会名誉主任委员翁心华教授说，“如果说，核苷类药物是‘授人以鱼’，仅仅依靠抑制乙肝病毒复制来控制病情，那么干扰素则是兼具‘授人以鱼’和‘授人以渔’，它在抑制病毒复制的同时，还能调动机体抗乙肝病毒的免疫力，使得被感染细胞有可能获得持续清除，实现持久免疫控制。而长效干扰素的出现重新强调了从长期来看‘授人以渔’给患者带来的利益。”

　　慢性乙肝的持久免疫控制：迈向个体化治疗

　　随着长效干扰素治疗研究的深入和经验的积累，治疗理念也在不断地更新。从开始的标准化治疗，到现在通过表面抗原监测等手段，观察患者对免疫治疗的应答情况，根据患者个体的不同反应，调整治疗策略，开展个体化治疗，以提高治疗效果。

　　慢性乙肝的治疗已从标准化治疗逐步走向个体化治疗。如以往对使用长效干扰素治疗的患者标准疗程为48周，现在医生可根据其表面抗原水平下降等情况适当延长疗程，以获得更佳的疗效。一项研究显示：聚乙二醇干扰素a-2a治疗e抗原阳性患者延长至72周和96周，e抗原血清学转阴率从48周疗程的37%分别提升到了51%和53%。

　　同样的，对于部分慢性乙肝患者，根据其病情和治疗进展，可使用长效干扰素联合其它抗病毒药物进行治疗，如派罗欣联合拉米夫定或阿德福韦酯，以提高药物疗效。有临床数据显示，聚乙二醇干扰素a-2a联合阿德福韦酯治疗e抗原阳性患者，治疗结束时表面抗原转阴率可达到17%。

　　中国工程院庄辉院士指出：“在治疗期间的特定时间点(如治疗24周等)，对患者施行表面抗原定量等指标监测，可了解患者使用长效干扰素治疗的疗效。对于部分患者，通过调整治疗策略，如延长疗程、或加用核苷类药物联合治疗等个体化治疗方案，以帮助患者获得更好疗效，达到更高的治疗目标。”

　　科学的进步终将带着慢性乙肝患者走向一条希望之路。随着抗病毒治疗的研究发展，医生临床经验的丰富和专业水平的提高，慢性乙肝这一世界大病终将被人类征服。

　　长效干扰素临床应用5年历程：

　　2005年5月，第一个长效干扰素(聚乙二醇干扰素α-2a，派罗欣)获准在中国用于治疗慢性乙肝，同年我国《慢性乙型肝炎防治指南》面世，将长效干扰素列为治疗慢性乙肝一线治疗药物之一。派罗欣是目前唯一被中国、美国、欧盟批准用于慢性乙肝治疗的聚乙二醇干扰素。

　　2006年，国际肝病权威专家Anna Lok提出慢性乙肝 “金银铜牌”的治疗目标，“铜牌”即HBV DNA复制得到抑制;“银牌”为实现e抗原血清学转换;而“金牌”则是获得表面抗原清除，甚至是表面抗体的出现，也是最接近临床治愈的状态。

　　2008年，在中国乙肝治疗领域开展了声势浩大的“夺银摘金”活动，长效干扰素治疗理念被普及和推广，越来越多的e抗原转换和表面抗原转阴的案例在临床涌现。

　　2009年，中国医院协会与罗氏合作开展免费e、s抗原定量监测项目，通过定量监测，帮助提高长效干扰素治疗乙肝的效果。

　　2009年，慢性乙肝根据治疗应答指导治疗(RGT)方案，被列入国家“十一五”项目慢性乙肝优化治疗系列研究过程中研究课题之一。

　　2010年，干扰素治疗慢性乙肝专家建议更新版将面世，开始慢性乙肝干扰素个体化治疗新里程。

（实习编辑：吴春丽）