非酒精性脂肪肝距离肝癌，到底有多远？

　　注：NASH：非酒精性脂肪性肝炎，HCC：肝细胞癌。

　　在刚刚召开的第九届全国非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病学术会议上，来自上海仁济医院的茅益民教授就“NASH相关HCC”这一话题为我们做出了精彩的演讲，以下为会议相关内容报道，让我们一睹为快。

　　茅教授在讲座开始之前问了大家一个问题：在座的各位医生同道们在临床工作中，有没有碰到过由脂肪肝发展而成的肝癌患者？台下有人举手，但是不多。

　　茅教授称，从全球范围来说（包括我国在内），每4个成年人当中，可能就有一个是脂肪肝患者。当然在一些高危的人群（比如说肥胖和糖尿病）当中，脂肪肝的发生率更高。脂肪肝是最常见的肝病。

　　肝病增长之势怒不可遏

　　茅教授首先引用一项非常熟悉的研究：Modeling NAFLD Disease Burden in China，France， Germany， Italy， Japan， Spain， United Kingdom， and United States for theperiod 2016-2030（2016～2030年NAFLD所致肝脏死亡和进展期肝病预测“增加一倍以上”）。脂肪肝的发生与糖尿病（DM）、肥胖的发生有密切的关联，如果肥胖和DM继续按照目前的趋势增加，NAFLD和NASH的流行率也会增加。那么到2030年，脂肪肝的发生人数将超过总人口的1/3。

　　（红框所示为中国）因为中国的人口基数大，所以中国有可能成为脂肪肝人数最多的国家，而且有相当一部分脂肪肝的患者将会进展成NASH。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是青少年和年轻人（AYAs）的重要健康负担，在过去几十年中的患病率大幅上升。 NAFLD的发生与该年龄组的肥胖和代谢综合征的高发率相似，不健康的生活方式也起着独立的作用。年轻人中的NAFLD发生率，10-14岁组大约11.3%，15-19岁组大约17.3%。而且随着年龄的增加，NAFLD的发生率逐年增加。

　　在抛砖引玉地介绍了NAFLD的“常见”与“迅速增长”之后，茅教授开始了今天的正题：NASH相关HCC。

　　虽然很多年前我们见过许多脂肪肝的患者，但几乎没有因此转变成肝硬化的患者。但是现在在临床上也陆陆续续见到了许多由脂肪肝转变成的肝硬化。

　　NASH肝硬化的患病率飙升

　　NAFLD患者死亡风险增加，心血管疾病和肝脏相关疾病死亡的风险很高。在长达33年的随访后，研究发现NAFLD活性评分（NAS）无法预测总体死亡率，而纤维化分期预测总体死亡率和疾病特异性死亡率，是NAFLD疾病特异性死亡率的最强预测因子。

　　整个队列和组织病理学亚组死亡原因的危险比与参考人群[HR（95％CI）]

　　下图为1999-2002年和2009-2012年美国非酒精性脂肪性肝炎相关性肝硬化的患病率。可见，与1999-2002年相比，2009-2012年NASH肝硬化和NAFLD相关晚期纤维化的患病率分别增加了2.5倍和2倍。

　　下列饼图为在美国、英国、日本和韩国的不同时间点由NAFLD导致的肝癌的比例，可见，后者较先前年份均有不同程度的增加。

　　在一项研究中，1500例转为HCC的患者中，NAFLD占8%，成为HCC的第三大原因。另外一项研究指出，2002年到2012年，NASH相关HCC移植患者增加4倍。

　　NASH可以不经过肝硬化直接进展为肝癌

　　一项肝细胞危险性META分析的系统综述，研究者通过对比所有患者（有或没有肝硬化）对NASH和HCC的影响汇总量度，以及所有无肝硬化患者的NASH和HCC影响的汇总量度，分析得出结论：NASH可以不经过肝硬化直接进展为肝癌。

　　那么，NAFLD患者发生肝细胞癌的风险有多高？研究显示，有脂肪肝背景的人，患肝癌的风险要高7倍，HCC的风险在患有肝硬化的NAFLD患者中最高。

　　研究还发现，肝硬化NAFLD患者罹患肝癌的风险因素包括：男性、年龄、西班牙裔（遗传易感性）、糖尿病（伴有的代谢因素）。

　　HCC与肥胖

　　HCC与肥胖或者说代谢综合征，实际上在这方面早已经有很多证据：BMI>35，肝癌的发生风险要高4.5倍；以前如果有肥胖史，也可能是一个危险因素；如果在成年的早期就发生肥胖，也可能是一个重要的危险因素。

　　HCC与2型糖尿病

　　越来越多的研究表明，2型糖尿病是HCC的独立危险因素或协同危险因素。Nagaoki等研究显示，2型糖尿病可导致HCC的发病率增加2.16倍，也有研究认为2型糖尿病是HCC的独立危险因素。2型糖尿病亦可以与乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精性肝病等产生协同作用，增加患者罹患HCC的风险。

　　主流观点认为2型糖尿病影响HCC发生、发展的潜在机制主要有：胰岛素抵抗、糖和脂肪代谢紊乱［包括过量活性氧和晚期糖基化终末产物（AGEs）］、炎性介质（包括IL-6和TNFα）的异常表达等。HCC与2型糖尿病的发病密切相关。许多细胞代谢的证据表明，这两种疾病可能是由某种特定的易感基因引起的。

　　非肝硬化NAFLD-HCC患者的特征

　　肝硬化导致的肝癌和非肝硬化NAFLD导致的肝癌，在临床特征上有一定的差异。非肝硬化NAFLD进展成的肝癌，年龄相对较大；糖尿病和代谢综合征所占的比例相对来说较低。这就给我们临床上一个提示，有些NAFLD或NASH的患者没有进展到肝硬化，但是，即使这个患者不伴有糖尿病或者代谢综合征，仍然有可能进展肝癌。

　　非肝硬化HCC中，肿瘤本身的特点

　　非肝硬化造成的肝癌，肿瘤以单个为主，但这个单个的肿瘤往往比较大，例如超过5公分的占75%以上。而且大部分的患者都以手术切除的方式来治疗。

　　传统上认为，NAFLD患者纤维化越严重，那么他患肝癌的风险越高，但是下面的研究告诉我们在非肝硬化NAFLD进展为肝癌的人群中，即使患者没有纤维化，但是也有相当一部分患者进展为肝癌。所以说NAFLD的患者即使没有纤维化，患肝癌的风险依旧不容忽视。

　　脂肪肝的预防、发生脂肪肝后如何阻止它进展为NASH、阻止疾病进展的有效干预措施、根据不同风险的分层监测管理（何时开始、监测频率、监测方法等）都有赖于对疾病进展的病理生理机制的更多了解和基于临床的循证医学证据建立。或许存在的问题比已知的答案更多，但探索未知才是永恒的动力。

　　专家点评

　　脂肪性肝病是我国的第一大肝病，给我们造成了沉重的负担。脂肪性肝病可以进展到NASH、肝硬化，甚至进展到HCC。茅教授的报告告诉我们，作为临床医生，我们一定要想到脂肪肝可以进展到HCC，但是这个病也可以越级，可以不出现肝硬化。作为临床医生，一定要评估它的风险因素，进行合理的分层和有效的干预。

　　即使没有办法改变患者的基因，没有办法改变环境，但是我们可以改变患者的生活方式，让患者多运动，进行一系列的健康指导和饮食指导。更重要的是对患者进行监测，做相关检查，即使没有肝硬化，也一定要耐心地为患者做一下肝癌的早期筛查。这样的话，我们医生就能够将很多肝癌患者早期筛查出来。